Síntese de cetonas de Weinreb

A síntese de cetonas de Weinreb é uma reação química utilizada na química orgânica para formar ligações carbono-carbono. Foi descoberta em 1981 por Steven M. Weinreb e Nahm Steven como um método para sintetizar cetonas.[1] A reação original incluía duas substituições nucleofílicas com grupo acilo:

  • a conversão de um cloreto de ácido em uma N, O-dimetilidroxiamida, conhecida como amida de Weinreb,
  • o tratamento posterior da amida de Weinreb com um reagente organometálico, como um reagente de Grignard ou um reagente de organolitio.

Nahm e Weinreb também informarão da síntese de aldeídos pela redução da amida com um excesso de hidreto de lítio e alumínio (Ver redução da amida).

A principal vantagem deste método sobre a adição reagentes organometálicos a compostos de acilo é que se evita o problema comum de adições posteriores indesejadas nas quais se forma um álcool:

As amidas de Weinreb tem sido empregadas regularmente pelos químicos orgânicos como um método confiável para sínteses de cetonas. Uma aplicação muito difundida é o seu uso na síntese de produtos naturais.

Mecanismo

Weinreb e Nahm propuseram o seguinte mecanismo de reação para explicar a seletividade que se observa nas reações das amidas de Weinreb. Sua proposta foi que o intermediário tetraédrico ( A) se forma como resultado da substituição nucleofílica de acilo pelo reagente organometálico e se estabiliza pela quelação do grupo metoxi.[1] Este intermediário é estável só a baixas temperaturas.

Mecanismo de quelação.
Mecanismo de quelação.

Este quelante é a diferença com as condições das adições posteriores quando se utilizam derivados carboxílicos convencionais. A conjectura do mecanismo por parte de Weinreb foi aceita de imediato pela comunidade acadêmica, mas não foi até 2006 que foi confirmada por análises espectroscópica e cinética.[2]

Preparação

Além da técnica original que se mostra acima (que pode ter problemas de compatibilidade para substratos sensíveis), as amidas de Weinreb podem ser sintetizadas a partir de uma variedade de derivados de ácidos carboxílicos. A grande maioria destes procedimentos utilizam o sal disponível no mercado, o cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilamina [MeO (Me) NH • HCl], que geralmente é mais fácil de manusear do que a amina livre.[3]

O tratamento de um éster ou lactona com Alme 3 ou Alme 2 Cl produz a amida de Weinreb correspondente com bons rendimentos. Por outro lado, os reagentes de Grignard não nucleofílicos, tais como cloreto de isopropílmagnésio, podem ser utilizados para ativar a amina antes da adição do éster.[4]

Uma grande variedade de reativos utilizados em síntese de peptídeos podem ser utilizados para preparar amidas de Weinreb de ácidos carboxílicos. Várias carbodiimidas, hidroxibenzotriazóis, e trifenilfosfinas tem sido reportadas especificamente para este propósito.[3][4]

Finalmente, uma reação aminocarbonilação reportada por Stephen Buchwald permite a conversão de halogenetos de arilo diretamente a amidas de Weinreb aromáticas.[5]

Escopo

As condições padrão para a síntese de cetonas de Weinreb toleram uma ampla variedade de grupos funcionais em outras partes de a molécula, incluindo a substituição de α-halogêneo, N-aminoácidos protegidos, éteres de sililo α-β insaturados, lactamas e lactonas diferentes, sulfonatos, sulfinatos, e ésteres de fosfonato.[3][4] Uma ampla variedade de nucleófilos podem ser utilizados em conjunção com a amida. Os reagentes de Grignard e os organolítios são os mais comumente empregados; alguns exemplos que envolvem nucleófilos de carbono alifáticos, vinílicos, aromáticos e acetilênicos tem sido reportados. Entretanto, com nucleófilos muito básicos ou com alto impedimento estérico, a eliminação da fração de metóxido em forma de formaldeído pode ocorrer como uma reação secundária significativa.[6]

Reação lateral.
Reação lateral.

No entanto, a amida de Weinreb ocupa um lugar destacado em muitas sínteses, servindo como uma ferramenta poderosa importante para o acoplamento de vários fragmentos. Adiante são apresentados os passos chave relacionados com as amidas de Weinreb durante a síntese de vários produtos naturais, incluídos os membros da família de imunossupressores macrosfélidos, ou anfidinólido J e a família de antibióticos das espirofunginas.[7][8][9]

Variações

A reação de amidas de Weinreb com reagentes de Wittig tem sido realizada para evitar algumas condições rigorosas necessárias para adição de reagentes de hidreto de compostos organometálicos. O resultado é uma N-metil-N-metoxi-enamina que se converte na correspondente cetona ou aldeído.[10]

Além disso, tem sido desenvolvido um intercâmbio de magnésio-halogênio com arilação posterior, mostrando-se assim a estabilidade da amida de Weinreb e isto proporciona um método operativo simples para a síntese de aril cetonas.[11]

Tem sido sintetizadas amidas de Weinreb com múltiplos grupos funcionais menos usuais, funcionando como síntons de CO2 e α-dicetonas.[12][13]

Síntons baseados em amida de Weinreb
Síntons baseados em amida de Weinreb

Por último, Stephen G. Davies de Oxford projetou um auxiliar quiral que combina a funcionalidade da amida de Weinreb com a de Myers para pseudoefedrina, permitindo assim a alquilação diastereosseletiva do enolato, seguido pela ruptura simples dos correspondentes aldeídos ou cetonas opticamente ativos.

Auxiliar de Davies’ Auxiliary com funcionalidade do tipo Weinreb
Auxiliar de Davies’ Auxiliary com funcionalidade do tipo Weinreb

Referências

  1. ↑ a b == Referências em contribuições recentes ==

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  3. ↑ a b c Singh, J.; Satyamurthi, N.; Aidhen, I. S. (2000). «The Growing Synthetic Utility of Weinreb′s Amide». Journal für praktische Chemie. 342. 340 páginas. doi:10.1002/(sici)1521-3897(200004)342:4<340::aid-prac340>3.0.co;2-1  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  4. ↑ a b c Mentzel, M.; Hoffmann, H. M. R. (1997). «N-methoxy-N-methylamides (Weinreb amides) in modern organic synthesis». Journal für Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung. 339. 517 páginas. doi:10.1002/prac.19973390194  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  5. ↑ Martinelli, J. R.; Freckmann, D. M. M.; Buchwald, S. L. (2006). «Convenient Method for the Preparation of Weinreb Amides via Pd-Catalyzed Aminocarbonylation of Aryl Bromides at Atmospheric Pressure». Organic Letters. 8. 4843 páginas. doi:10.1021/ol061902t  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
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  7. ↑ Paek, S.-M.; Seo, S.-Y.; Kim, S.-H.; Jung, J.-W.; Lee, Y.-S.; Jung, J.-K.; Suh, Y.-G. (2005). «Concise Syntheses of (+)-Macrosphelides A and B». Organic Letters. 7. 3159 páginas. doi:10.1021/ol0508429  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  8. ↑ == Referências em contribuições recentes ==

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  9. ↑ == Referências em contribuições recentes ==

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  10. ↑ Hisler, K.; Tripoli, R.; Murphy, J. A. (2006). «Reactions of Weinreb amides: formation of aldehydes by Wittig reactions». Tetrahedron Letters. 47. 6293 páginas. doi:10.1016/j.tetlet.2006.06.118  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  11. ↑ Conrad, K.; Hsiao, Y.; Miller, R. (2005). «A practical one-pot process for α-amino aryl ketone synthesis». Tetrahedron Letters. 46. 8587 páginas. doi:10.1016/j.tetlet.2005.09.183  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  12. ↑ Whipple, W. L.; Reich, H. J. (1991). «Use of N,N'-dimethoxy-N,N'-dimethylurea as a carbonyl dication equivalent in organometallic addition reactions. Synthesis of unsymmetrical ketones». The Journal of Organic Chemistry. 56. 2911 páginas. doi:10.1021/jo00008a057  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  13. ↑ Sibi, M. P.; Sharma, R.; Paulson, K. L. (1992). «N,N′-Dimethoxy-N,N -Dimethylethanediamide: A Useful α-Oxo-N-Methoxy-N-Methylamide and 1,2-Diketone Synthon». Tetrahedron Letters. 33. 1941 páginas. doi:10.1016/0040-4039(92)88108-h  !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)