NF-κB

NF-κB (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells) zijn menselijke osteoclasten. Het is een familie van transcriptiefactor-eiwitcomplexen die de transcriptie van DNA, cytokineproductie en celoverleving regelen. NF-κB wordt aangetroffen in bijna alle dierlijke celtypen en is betrokken bij cellulaire reacties op stimuli zoals stress, cytokines, vrije radicalen, zware metalen, ultraviolette straling, geoxideerd LDL en bacteriële of virale antigenen.[1][2][3][4][5] NF-κB speelt een sleutelrol bij het reguleren van de immuunrespons op infecties. Onjuiste regulatie van NF-κB is in verband gebracht met kanker, ontstekings- en auto-immuunziekten, septische shock, virusinfectie en onjuiste immuunontwikkeling. NF-κB is ook betrokken bij processen van synaptische plasticiteit en geheugen.[6][7][8][9][10][11]

Werkingsmechanisme van NF-κB. In de afbeelding wordt als voorbeeld het NF-κB-heterodimeer van ReLA-(Transcription factor p65) en p50 (NF-κB1)-eiwitten getoond.[12] In zijn inactieve toestand wordt NF-κB aangetroffen in het cytosol en vormt een complex met het remmende eiwit IκBα. Via integrale membraanreceptoren activeren een verscheidenheid aan extracellulaire signalen het enzym IκB-kinase (IKK)) (IKK=IκBα-Kinase-Komplexes). IKK fosforyleert op zijn beurt het IκBα-eiwit, wat leidt tot ubiquitinatie gevolgd door dissociatie van het IκBα-NF-κB-complex en uiteindelijke afbraak van IκBα door het proteasoom. Vervolgens komt geactiveerd NF-κB de celkern binnen waar het zich bindt aan specifieke sequenties die responselementen (RE) worden genoemd. Het DNA/NF-κB-complex geeft aanleiding tot andere eiwitten zoals de co-activatoren RNA-polymerase, die downstream DNA transcripteren in messenger-RNA, dat op zijn beurt wordt omgezet in eiwitten die een verandering van de celfunctie veroorzaken.[1][2][2][3][13](Nuclear envelope=Kernmembraan, Cell membrane=Celmembraan, Nuclear pore=Kernporie)

Ontdekking

NF-κB werd ontdekt door Ranjan Sen in het laboratorium van Nobelprijswinnaar David Baltimore via de interactie ervan met een sequentie van 11 basenparen in de enhancer van de Immunoglobuline lichte keten in B-cellen. Later onderzoek van Alexander Poltorak en Bruno Lemaitre bij muizen en bananenvliegjes stelde Toll-achtige receptoren vast als universeel geconserveerde activatoren van NF-κB-signalering. Deze onderzoeken hebben uiteindelijk bijgedragen aan de toekenning van de Nobelprijs aan Bruce Beutler en Jules A. Hoffmann, die de belangrijkste onderzoekers op dit gebied waren.

Structuur

Alle eiwitten van de NF-κB-familie delen een Rel-homoloogdomein in hun N-terminus. Een subfamilie van NF-κB-eiwitten, waaronder RelA, RelB en c-Rel, hebben een transactivatiedomein in hun C-terminus. Daarentegen worden de NF-κB1- en NF-κB2-eiwitten gesynthetiseerd als grote voorlopers, p105 en p100, die verwerking ondergaan om respectievelijk de p50 (NF-κB1)- en p52 (NF-κB2)-subeenheden te genereren. De werking van p105 en p100 wordt gemedieerd door de ubiquitine/proteasoomroute en omvat selectieve afbraak van hun C-terminusgebied dat ankyrinerepeats bevat. Terwijl het genereren van p52 uit p100 een strak gereguleerd proces is, wordt p50 geproduceerd door constitutieve verwerking van p105. (Van een receptor die in staat is een biologische reactie te veroorzaken in de afwezigheid van een gebonden ligand, wordt gezegd dat deze "constitutieve activiteit" vertoont.) De p50- en p52-eiwitten hebben geen intrinsiek vermogen om transcriptie te activeren en er is daarom voorgesteld dat ze werken als transcriptionele repressoren bij het binden van κB-elementen in homodimeren. Dit verwart inderdaad de interpretatie van p105-knock-outstudies, waarbij door genetische manipulatie een IκB (de volledige lengte van p105) en een waarschijnlijke repressor (p50-homodimeren) en bovendien een transcriptie-activator (de RelA-p50-heterodimeer) is verwijderd.

Familieleden

Leden van de NF-κB-familie delen structureel homologen met het retrovirale oncoproteïne v-Rel, wat resulteert in hun classificatie als NF-κB/Rel-eiwitten.[1].

Er zijn vijf eiwitten in de NF-κB-familie van zoogdieren:[14]

Klasse Eiwit Aliasen Gen
I NF-κB1 p105 → p50 NFKB1
NF-κB2 p100 → p52 NFKB2
II RelA p65 RELA
RelB RELB
c-Rel REL

De NF-κB/Rel-eiwitten kunnen worden onderverdeeld in twee klassen, die algemene structurele kenmerken delen:[12]

Schematisch diagram van de structuur van het NF-KB-eiwit.[12] Er zijn twee structurele klassen van NF-κB-eiwitten: klasse I (boven) en klasse II (onder). Beide klasse eiwitten bevatten een N-terminus DNA-bindend domein (DBD), dat ook dient als dimerisatie-interface voor andere NF-κB-transcriptiefactoren en bovendien bindt aan het remmende IκBα-eiwit. De C-terminus van klasse I-eiwitten bevat een aantal ankyrine repeats en heeft transrepressie-activiteit. Daarentegen heeft de C-terminus van klasse II-eiwitten een transactivatie-functie.[1][2][3][13]

Hieronder staan de lintdiagrammen van vier van de vijf menselijke NF-kB-familieleden:

  • NF-kB1 (p50)
    NF-kB1 (p50)
  • NF-kB2 (p52)
    NF-kB2 (p52)
  • ReLA
    ReLA
  • RelB
    RelB

Soortendistributie en evolutie

Naast zoogdieren wordt NF-κB ook aangetroffen in een aantal eenvoudige dieren.[15] Deze omvatten neteldieren (zoals zeeanemonen, koraal en hydra), porifera (sponzen), eencellige eukaryoten waaronder Capsaspora owczarzaki en Choanoflagellata, en insecten (zoals motten, muggen en bananenvlieg). De sequentiebepaling van de genomen van de gelekoortsmug, Anopheles gambiae en de bananenvlieg heeft vergelijkende genetische en evolutionaire studies naar NF-κB mogelijk gemaakt. Bij deze insectensoorten wordt NF-κB geactiveerd door de Toll-route (die zich onafhankelijk ontwikkelde bij insecten en zoogdieren) en door de Imd-route (Imd=Immune deficiency).[16]

Signalering

Effect van activering

NF-κ (groen) heterodimeriseert met RelB (cyaan) en vormt een ternaircomplex met DNA (oranje) dat de transcriptie bevordert. .[17]

NF-κB is cruciaal bij het reguleren van cellulaire reacties, omdat het behoort tot de categorie van "snelwerkende" primaire transcriptiefactoren, dat wil zeggen transcriptiefactoren die aanwezig zijn in cellen in een inactieve toestand en geen nieuwe eiwitsynthese vereisen om geactiveerd te worden. (andere leden van deze familie omvatten transcriptiefactoren zoals c-Jun, STATs en kernreceptoren). Hierdoor kan NF-κB een first responder zijn op schadelijke cellulaire stimuli. Bekende inductoren van NF-κB-activiteit zijn zeer variabel en omvatten reactieve zuurstofsoorten (ROS), tumornecrosefactor-alfa (TNFα), interleukine 1-bèta, bacteriële lipopolysachariden (LPS), isoprenaline, cocaïne, endotheline-1 en ioniserende straling.[18]

NF-κB-onderdrukking van cytotoxiciteit van de tumornecrosefactor α (apoptose) is te wijten aan de inductie van antioxiderende enzymen en aanhoudende onderdrukking van c-Jun N-terminus kinasen (JNK's).[19]

Receptoractivator van NF-κB (RANK), een type TNFR, is een centrale activator van NF-κB. Osteoprotegerine (OPG), een lokreceptor-homoloog voor de RANK-ligand (RANKL), remt RANK door te binden aan RANKL, en dus is osteoprotegerine nauw betrokken bij het reguleren van de NF-κB-activering.[20]

Veel bacteriële producten en stimulatie van een grote verscheidenheid aan celoppervlakreceptoren leiden tot NF-κB-activering en vrij snelle veranderingen in genexpressie.[1] De identificatie van Toll-like receptoren (TLR's) als specifieke patroonherkenningsmoleculen en de bevinding dat stimulatie van TLR's leidt tot activering van NF-κB, verbeterde het begrip van hoe verschillende pathogenen NF-κB activeren. Studies hebben bijvoorbeeld TLR4 geïdentificeerd als de receptor voor de lipopolysaccharide-component van gramnegatieve bacteriën.[21] TLR's zijn belangrijke regulatoren van zowel aangeboren als adaptieve immuunreacties.[22]

In tegenstelling tot RelA, RelB en c-Rel bevatten de p50- en p52-NF-κB-subeenheden geen transactivatiedomeinen in hun C-terminushelften.[23] Niettemin spelen de p50- en p52-NF-κB-leden een cruciale rol bij het moduleren van de specificiteit van de NF-κB-functie. Hoewel homodimeren van p50 en p52 in het algemeen repressoren zijn van de transcriptie van de κB-plaats, nemen zowel p50 als p52 deel aan de transactivatie van het doelgen door heterodimeren te vormen met RelA, RelB of c-Rel. Bovendien binden p50- en p52-homodimeren ook aan het kerneiwit BCL3 en dergelijke complexen kunnen functioneren als transcriptionele activatoren.[24][25][26]

Remming

In niet-gestimuleerde cellen worden de NF-κB-dimeren in het cytoplasma afgezonderd door een familie van remmers, genaamd IκB's (remmer van κB ), dit zijn eiwitten die meerdere repeats bevatten van een sequentie die ankyrinerepetas wordt genoemd. Dankzij hun ankyrine-repeatdomeinen maskeren de IκB-eiwitten de kernlokaliseringssignalen (NLS) van NF-κB-eiwitten en houden ze ze in een inactieve toestand in het cytoplasma opgesloten.[27]

IκB's zijn een familie van verwante eiwitten die een N-terminusregulerend domein hebben, gevolgd door zes of meer ankyrinerepeats en een PEST-domein nabij hun C-terminus. Hoewel de IκB-familie bestaat uit IκBα, IκBβ, IκBε en BCL3, is IκBα het best bestudeerde en belangrijkste IκB-eiwit. Vanwege de aanwezigheid van ankyrinerepeats in hun C-terminus helften functioneren p105 en p100 ook als IκB-eiwitten. De C-terminus helft van p100, die vaak IκBδ wordt genoemd, functioneert ook als remmer.[28][29] De afbraak van IκBδ als reactie op ontwikkelingsstimuli, zoals die getransduceerd via LTβR, versterkt de activering van NF-κB-dimeer in een NIK (NF-kappa-B-inducing kinase)-afhankelijke niet-canonieke (niet=gebruikelijke) route.[28][30]

Activeringsproces (canoniek/klassiek)

Activering van NF-κB wordt geïnitieerd door de signaalgeïnduceerde afbraak van IκB-eiwitten. Dit gebeurt voornamelijk via activering van het IκB-kinase (IKK). IKK is samengesteld uit een heterodimeer van de katalytische IKKα- en IKKβ-subeenheden en een regulerend eiwit genaamd NEMO (NF-κB essentiële modulator) of IKKγ. Wanneer geactiveerd door signalen, meestal afkomstig van buiten de cel, fosforyleert het IκB-kinase twee serineresiduen die zich in een IκB-regulerend domein bevinden. Wanneer ze op deze serinen worden gefosforyleerd (bijvoorbeeld serinen 32 en 36 in menselijke IκBα), worden de IκB-eiwitten gemodificeerd door een proces dat ubiquitinatie wordt genoemd, wat er vervolgens toe leidt dat ze worden afgebroken door het proteasoom.

Met de afbraak van IκB komt het NF-κB-complex vrij en kan het de celkern binnen dringen, waar het de expressie kan 'aanzetten' van specifieke genen die DNA-bindingsplaatsen voor NF-κB in de buurt hebben. De activering van deze genen door NF-κB leidt vervolgens tot de gegeven fysiologische respons, bijvoorbeeld een ontstekings- of immuunrespons, een celoverlevingsrespons of cellulaire proliferatie. Translocatie van NF-κB naar de celkern kan immunocytochemisch worden gedetecteerd en gemeten met laserscanningcytometrie.[31] NF-κB schakelt de expressie van zijn eigen repressor, IκBα, in. Het nieuw gesynthetiseerde IκBα remt vervolgens NF-κB opnieuw en vormt zo een automatische feedbacklus, wat resulteert in oscillerende niveaus van NF-κB-activiteit.[32] Bovendien hebben verschillende virussen, waaronder het AIDS-virus Hiv, bindingsplaatsen voor NF-κB die de expressie van virale genen controleren, die op hun beurt bijdragen aan virale replicatie of virale pathogeniteit. In het geval van Hiv-1 kan de activering van NF-κB, tenminste gedeeltelijk, betrokken zijn bij de activering van het virus vanuit een latente, inactieve toestand.[33] YopP is een factor die wordt uitgescheiden door Yersinia pestis, de veroorzaker van de pest, en die de alomtegenwoordigheid van IκB voorkomt. Dit zorgt ervoor dat deze ziekteverwekker de NF-κB-route effectief remt en zo de immuunrespons bij een door Yersinia pestisgeïnfecteerde mens blokkeert.[34]

Remmers van NF-KB-activiteit

IFRD1 (Interferon-related developmental regulator 1) is een van de bekende eiwitremmers van de NF-κB-activiteit en onderdrukt de activiteit van NF-κB p65 door de HDAC (histone deacetylase)-gemedieerde deacetylering van de p65-subeenheid op lysine 310 te versterken, door de rekrutering van HDAC3 naar p65 te bevorderen. In feite vormt IFRD1 trimoleculaire complexen met p65 en HDAC3.[35][36]

De NAD+-afhankelijke proteïnedeacetylase en levensduurfactor SIRT1 (silent mating type information regulation 2 homolog) 1) remt de genexpressie van NF-κB door de RelA/p65-subeenheid van NF-κB op lysine 310 te deacetyleren.[37]

Niet-canonieke/alternatieve route

Een selecte reeks celdifferentiërende of ontwikkelingsstimuli, zoals lymfotoxine β-receptor (LTβR), BAFF (B-cell activating factor) of RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand), activeren de niet-canonieke NF-κB-route om NF-κB/RelB:p52-dimeer in de celkern te induceren. In deze route leidde activering van het NF-κB-inducerende kinase (NIK) na receptorligatie tot de fosforylatie en daaropvolgende proteasomale verwerking van het NF-κB2-precursoreiwit p100 tot volwassen p52-subeenheid op een IKK1/IKKa-afhankelijke manier. Vervolgens dimeriseert p52 met RelB voor een nucleaire RelB:p52 DNA-bindende activiteit. RelB:p52 reguleert de expressie van homeostatische lymfokinen, die de lymfoïde organogenese en lymfocytenhandel in de secundaire lymfoïde organen instrueren.[38] In tegenstelling tot de canonieke signalering die afhankelijk is van door NEMO-IKK2 gemedieerde afbraak van IκBα, -β, -ε, hangt niet-canonieke signalering af van door NIK gemedieerde omzetting van p100 naar p52. Gezien hun verschillende reguleringen werd aangenomen dat deze twee routes onafhankelijk van elkaar waren. Er werd echter gevonden dat de synthesen van de bestanddelen van de niet-canonieke route, namelijk RelB en p52, worden gecontroleerd door canonieke IKK2-IκB-RelA:p50-signalering.[39] Bovendien is de generatie van de canonieke en niet-canonieke dimeren, namelijk RelA:p50 en RelB:p52, binnen het cellulaire milieu mechanisch met elkaar verbonden.[39] Deze analyses suggereren dat een geïntegreerd NF-κB-systeemnetwerk ten grondslag ligt aan de activering van zowel RelA als RelB-bevattend dimeer en dat een slecht functionerende canonieke route ook via de niet-canonieke route tot een afwijkende cellulaire respons zal leiden. Het meest intrigerend is dat een recente studie heeft aangetoond dat door TNF geïnduceerde canonieke signalering de niet-canonieke RelB:p52-activiteit in de ontstoken lymfoïde weefsels ondermijnt, waardoor het binnendringen van lymfocyten wordt beperkt.[40] Mechanisch gezien inactiveerde TNF NIK in door LTβR gestimuleerde cellen en induceerde de synthese van Nfkb2 (Nuclear factor NF-kappa-B p100 subunit )-mRNA dat codeert voor p100; deze samen accumuleerden onverwerkt p100, wat de RelB-activiteit verzwakte. Een rol van p100/Nfkb2 bij het dicteren van het binnendringen van lymfocyten in het ontstoken lymfoïde weefsel kan brede fysiologische implicaties hebben.

Naast zijn traditionele rol in de lymfoïde organogenese, versterkt de niet-canonieke NF-κB-route ook direct de inflammatoire immuunreacties op microbiële pathogenen door de canonieke NF-κB-signalering te moduleren. Er werd aangetoond dat p100/Nfkb2 stimulusselectieve en celtypespecifieke overspraak tussen de twee NF-κB-routes medieert en dat door Nfkb2 gemedieerde overspraak muizen beschermt tegen darmpathogenen. Aan de andere kant herpositioneert een gebrek aan door p100 gemedieerde regelingen RelB onder de controle van door TNF geïnduceerde canonieke signalering. In feite stelde mutatie-inactivatie van p100/Nfkb2 bij een myeloom TNF in staat een langdurige RelB-activiteit te induceren, die zorgde voor resistentie in plasmacellen tegen chemotherapeutische geneesmiddelen.[41]

Bij immuniteit

NF-κB is een belangrijke transcriptiefactor die genen reguleert die verantwoordelijk zijn voor zowel de aangeboren als de adaptieve immuunrespons.[42] Na activering van de T- of B-celreceptor wordt NF-κB geactiveerd via verschillende signaalcomponenten. Na ligatie van de T-celreceptor wordt proteïnekinase Lck (lymphocyte-specific protein tyrosine kinase) gerekruteerd en fosforyleert de ITAM's (Immunoreceptor tyrosine-based activation motif) van de CD3-cytoplasmatische staart. ZAP70 (Zeta-chain-associated protein kinase 70) wordt vervolgens gerekruteerd in de gefosforyleerde ITAM's en helpt bij het rekruteren van LAT (Linker for activation of T cells) en PLC-γ (1-Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate phosphodiesterase gamma-2), wat activering van PKC (protein kinase C) veroorzaakt. Door een cascade van fosforyleringsgebeurtenissen wordt het kinasecomplex geactiveerd en kan NF-κB de celkern binnendringen om genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling, rijping en proliferatie van T-cellen up te reguleren.[43]

In het zenuwstelsel

Naast een rol bij het bemiddelen in de overleving van cellen, hebben onderzoeken van Mark Mattson en anderen aangetoond dat NF-κB diverse functies in het zenuwstelsel vervult, waaronder rollen in synaptische plasticiteit, leren en geheugen.[44] Naast stimuli die NF-κB in andere weefsels activeren, kan NF-κB in het zenuwstelsel worden geactiveerd door groeifactoren (BDNF, zenuwgroeifactor (NGF)) en synaptische transmissie zoals glutamaat.[7] Deze activatoren van NF-κB in het zenuwstelsel komen allemaal samen in het IKK-complex en de canonieke route.

Er is de laatste tijd veel belangstelling voor de rol van NF-κB in het zenuwstelsel. Huidige studies suggereren dat NF-κB belangrijk is voor het leren en het geheugen van meerdere organismen, waaronder krabben,[9][10] fruitvliegjes[45] en muizen.[7][8] NF-κB kan het leren en het geheugen gedeeltelijk reguleren door de synaptische plasticiteit[6][46] en de synapsfunctie[45][47][48] te moduleren en door de groei van dendrieten[49] en dendritische spines te reguleren.[48]

Van genen met NF-κB-bindingsplaatsen is aangetoond dat ze na het leren een verhoogde expressie hebben,[8] wat suggereert dat de transcriptiedoelen van NF-κB in het zenuwstelsel belangrijk zijn voor plasticiteit. Veel NF-κB-doelgenen die belangrijk kunnen zijn voor plasticiteit en leren omvatten groeifactoren (BDNF, NGF),[50] cytokinen (tumornecrosefactor α (TNF-α), TNFR (tumor necrosis factor receptor))[51] en kinasen (PKAc) (protein kinase A).[46]

Ondanks het functionele bewijs voor een rol voor transcriptiefactoren uit de Rel-familie in het zenuwstelsel, is het nog steeds niet duidelijk dat de neurologische effecten van NF-κB de transcriptionele activering in zenuwcellen weerspiegelen. De meeste manipulaties en testen worden uitgevoerd in de gemengde celomgevingen die in vivo worden aangetroffen, in "neuronale" celculturen die aanzienlijke aantallen gliacellen bevatten, of in van tumoren afgeleide "neuronale" cellijnen. Wanneer transfecties of andere manipulaties specifiek op zenuwcellen zijn gericht, zijn de gemeten eindpunten doorgaans elektrofysiologie of andere parameters die helemaal niet lijken op transcriptie. Zorgvuldige tests van NF-κB-afhankelijke transcriptie in sterk gezuiverde zenuwcelculturen vertonen over het algemeen weinig tot geen NF-κB-activiteit.[52][53]

Sommige meldingen van NF-κB in zenuwcellen lijken een artefact te zijn geweest van niet-specificiteit van antilichamen..[54] Natuurlijk kunnen artefacten van een celcultuur – bijvoorbeeld door zenuwcellen te onttrekken aan de invloed van gliacellen – ook valse resultaten opleveren. Maar dit is aangepakt in ten minste twee co-cultuurbenaderingen. Moerman et al.[55] gebruikten een co-cultuurformat waarbij zenuwcellen en gliacellen na behandeling konden worden gescheiden voor EMSA (electrophoretic mobility shift assay)-analyse, en ze ontdekten dat de NF-κB geïnduceerd door glutamaatstimuli beperkt was tot gliacellen (en, intrigerend genoeg, alleen gliacellen die 48 uur in de aanwezigheid van zenuwcellen waren geweest). Dezelfde onderzoekers onderzochten het probleem met een andere benadering, waarbij gebruik werd gemaakt van zenuwcellen van een transgene NF-κB-reportermuis gekweekt met wildtype gliacellen; glutamaatstimuli konden opnieuw niet worden geactiveerd in zenuwcellen.[56] Een deel van de DNA-bindende activiteit die onder bepaalde omstandigheden wordt opgemerkt (met name die gerapporteerd als constitutief) lijkt het gevolg te zijn van Sp3 (Sp3-transcriptiefactor)- en Sp4-binding aan een subset van KB-enhancersequenties in zenuwcellen.[57] Deze activiteit wordt feitelijk geremd door glutamaat en andere aandoeningen die het calcium in de zenuwcel verhogen. Uiteindelijk blijft de rol van NF-κB in zenuwcellen ondoorzichtig vanwege de moeilijkheid om de transcriptie te meten in cellen die tegelijkertijd op type worden geïdentificeerd. Het leren en het geheugen kunnen zeker worden beïnvloed door transcriptionele veranderingen in astrocyten en andere gliacel-elementen. En er moet rekening mee worden gehouden dat er naast de directe transactivatie (verhoogde snelheid van genexpressie) van genen ook mechanische effecten van NF-κB kunnen zijn.

Klinische betekenis

NF-κB wordt veel gebruikt door eukaryote cellen als regulator van genen die celproliferatie en celoverleving controleren. Als zodanig hebben veel verschillende soorten menselijke tumoren een verkeerd gereguleerd NF-κB: dat wil zeggen dat NF-κB constitutief actief is. Actieve van NF-κB zet de expressie aan van genen die ervoor zorgen dat de cel blijft prolifereren en de cel beschermt tegen omstandigheden die er anders voor zouden zorgen dat de cel zou afsterven via apoptose. Bij kanker zijn eiwitten die de NF-κB-signalering controleren gemuteerd of op een afwijkende manier tot expressie gebracht, wat leidt tot een gebrekkige coördinatie tussen de kwaadaardige cel en de rest van het organisme. Dit blijkt zowel uit metastase als uit de inefficiënte uitroeiing van de tumor door het immuunsysteem.[58]

Normale cellen kunnen dood gaan wanneer ze worden verwijderd uit het weefsel waartoe ze behoren, of wanneer hun genoom niet in harmonie met de weefselfunctie kan functioneren: deze gebeurtenissen zijn afhankelijk van feedbackregulatie van NF-κB en falen bij kanker.[59]

Defecten in NF-κB resulteren in een verhoogde gevoeligheid voor apoptose, wat leidt tot verhoogde celdood. Dit komt omdat NF-κB anti-apoptotische genen reguleert, vooral de TRAF1 (TNF receptor-associated factor 1) en TRAF2, en daarom de activiteiten van de caspase-familie van enzymen opheft, die centraal staan in de meeste apoptotische processen.[60]

Geprogrammeerde celdood

In tumorcellen is de NF-κB-activiteit verhoogd, zoals bijvoorbeeld bij 41% van de gevallen van nasofarynxcarcinoom,[61] darmkanker, prostaatkanker en alvleeskliertumoren. Dit is ofwel het gevolg van mutaties in genen die coderen voor de NF-κB-transcriptiefactoren zelf of in genen die de NF-κB-activiteit controleren (zoals IκB (IκB kinase)-genen); Bovendien scheiden sommige tumorcellen stoffen uit die ervoor zorgen dat NF-κB actief wordt.[62][63] Het blokkeren van NF-κB kan ervoor zorgen dat tumorcellen stoppen met prolifereren, afsterven of gevoeliger worden voor de werking van chemotherapeutische middelen.[64][65] Zo is NF-κB het onderwerp van veel actief onderzoek onder farmaceutische bedrijven voor chemotherapie[66] en kankerimmunotherapie.

Hoewel overtuigende experimentele gegevens NF-κB hebben geïdentificeerd als een kritische promotor van kankervorming, wat een goede reden geeft voor de ontwikkeling van een antitumortherapie die is gebaseerd op onderdrukking van NF-κB-activiteit, moet echter voorzichtigheid worden betracht bij het overwegen van een anti-NF-κB-therapie als een brede therapeutische strategie bij de behandeling van kanker, aangezien gegevens ook hebben aangetoond dat NF-κB -activiteit de gevoeligheid van tumorcellen voor apoptose en veroudering verhoogt. Bovendien is aangetoond dat de canonieke NF-κB een Fas-transcriptie-activator is en dat de alternatieve NF-κB een Fas-transcriptierepressor is.[67] Daarom bevordert NF-κB Fas-gemedieerde apoptose in kankercellen en dus kan remming van NF-κB Fas-gemedieerde apoptose onderdrukken en zo de door immuuncellen gemedieerde tumoronderdrukking van de gastheer negatief beïnvloeden.

Ontsteking

Omdat NF-κB veel genen controleert die betrokken zijn bij ontstekingen, is het niet verrassend dat NF-κB chronisch actief blijkt te zijn bij veel ontstekingsziekten, zoals inflammatoire darmziekte, artritis, sepsis, gastritis, astma, atheromatose[68] en andere. Een verhoging van sommige NF-κB-activatoren, zoals osteoprotegerine (OPG), is geassocieerd met een verhoogde mortaliteit, vooral als gevolg van hart- en vaatziekten..[69][70] Verhoogde NF-κB is ook in verband gebracht met schizofrenie.[71] Onlangs is NF-κB-activering voorgesteld als een mogelijk moleculair mechanisme voor de katabole effecten van sigarettenrook in skeletspieren en sarcopenie.[72] Onderzoek heeft aangetoond dat tijdens ontstekingen de functie van een cel afhangt van signalen die deze activeert als reactie op contact met aangrenzende cellen en op combinaties van hormonen, vooral cytokines die erop inwerken via specifieke receptoren.[73] Het fenotype van een cel in een weefsel ontwikkelt zich door wederzijdse stimulatie van terugkoppelingsignalen die de functie ervan met andere cellen coördineren. Dit is vooral duidelijk tijdens het herprogrammeren van de celfunctie wanneer een weefsel wordt blootgesteld aan ontstekingen, omdat cellen hun fenotype veranderen en geleidelijk combinaties van genen tot expressie brengen die het weefsel voorbereiden op regeneratie nadat de oorzaak van de ontsteking is weggenomen.[73][74] Bijzonder belangrijk zijn de terugkoppelingsreacties die zich ontwikkelen tussen in het weefsel blijven zittende cellen en circulerende cellen van het immuunsysteem.[74]

De betrouwbaarheid van terugkoppelingsreacties tussen diverse celtypen en het immuunsysteem hangt af van de integriteit van mechanismen die het bereik van door NF-κB geactiveerde genen beperken, waardoor alleen de expressie mogelijk is van genen die bijdragen aan een effectieve immuunrespons en vervolgens aan een volledig herstel van het functioneren van het weefsel na het verdwijnen van de ontsteking.[74] Bij kanker zijn de mechanismen die de genexpressie reguleren als reactie op ontstekingsstimuli zo veranderd dat een cel zijn overleving niet langer koppelt aan de mechanismen die zijn fenotype en zijn functie coördineren met de rest van het weefsel.[59] Dit komt vaak tot uiting in een ernstig gecompromitteerde regulatie van NF-κB-activiteit, waardoor kankercellen abnormale groepen van NF-κB-doelgenen tot expressie kunnen brengen.[75] Dit heeft tot gevolg dat niet alleen de kankercellen abnormaal gaan functioneren: de cellen van het omringende weefsel veranderen hun functie en ondersteunen niet langer uitsluitend het organisme. Bovendien kunnen verschillende soorten cellen in de micro-omgeving van kanker hun fenotypes veranderen om de groei van kanker te ondersteunen.[76][77][78] Ontsteking is daarom een proces dat de betrouwbaarheid van weefselcomponenten test, omdat het proces dat tot weefselregeneratie leidt coördinatie van genexpressie tussen verschillende celtypen vereist.[73][79]

NEMO

Het NEMO-deficiëntiesyndroom is een zeldzame genetische aandoening die verband houdt met een fout in de IKBKG (inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit gamma) die op zijn beurt NF-κB activeert. Het treft vooral mannen en heeft een zeer wisselende reeks symptomen en prognoses.[80]

Veroudering en obesitas

NF-κB komt steeds meer tot expressie bij obesitas en veroudering, [91] resulterend in verlaagde niveaus van het ontstekingsremmende, pro-autofagie, anti-insulineresistentie-eiwit sirtuin 1. NF-κB verhoogt de niveaus van het microRNA miR-34a (dat de NAD-synthese remt) door te binden aan zijn promotorregio resulterend in lagere niveaus van sirtuin 1.

NF-κB en interleukine 1α stimuleren elkaar wederzijds in verouderende cellen in een positieve terugkoppelingslus, waardoor de verouderingsgeassocieerde secretoire fenotype (SASP) factoren worden aangemaakt. NF-κB en het nicotinamide-adenine-dinucleotide-afbrekende enzym CD38 (cyclisch ADP-ribosehydrolase) stimuleren elkaar ook wederzijds.

NF-κB is een centraal onderdeel van de cellulaire reactie op schade. NF-κB wordt geactiveerd in verschillende celtypen die normale of versnelde veroudering ondergaan. Genetische of farmacologische remming van NF-κB-activering kan het begin van talrijke verouderingsgerelateerde symptomen en pathologieën vertragen. Dit effect kan gedeeltelijk worden verklaard doordat de reductie van NF-κB de productie van van mitochondriën afkomstige reactieve zuurstofcomponenten vermindert die DNA kunnen beschadigen.

Bronnen, noten en/of referenties
  1. ↑ a b c d e Gilmore TD (October 2006). Introduction to NF-kappaB: players, pathways, perspectives. Oncogene 25 (51): 6680–6684. PMID 17072321. DOI: 10.1038/sj.onc.1209954.
  2. ↑ a b c d Brasier AR (2006). The NF-kappaB regulatory network. Cardiovascular Toxicology 6 (2): 111–130. PMID 17303919. DOI: 10.1385/CT:6:2:111.
  3. ↑ a b c Perkins ND (January 2007). Integrating cell-signalling pathways with NF-kappaB and IKK function. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 8 (1): 49–62. PMID 17183360. DOI: 10.1038/nrm2083.
  4. ↑ Gilmore TD (November 1999). The Rel/NF-kappaB signal transduction pathway: introduction. Oncogene 18 (49): 6842–6844. PMID 10602459. DOI: 10.1038/sj.onc.1203237.
  5. ↑ Tian B, Brasier AR (2003). Identification of a nuclear factor kappa B-dependent gene network. Recent Progress in Hormone Research 58: 95–130. PMID 12795416. DOI: 10.1210/rp.58.1.95.
  6. ↑ a b Albensi BC, Mattson MP (February 2000). Evidence for the involvement of TNF and NF-kappaB in hippocampal synaptic plasticity. Synapse 35 (2): 151–159. PMID 10611641. DOI: <151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P 10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2<151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P.
  7. ↑ a b c Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D (October 2003). NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior. Nature Neuroscience 6 (10): 1072–1078. PMID 12947408. DOI: 10.1038/nn1110.
  8. ↑ a b c Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC, Pizzi M, Liou HC, Sweatt JD (April 2004). A bioinformatics analysis of memory consolidation reveals involvement of the transcription factor c-rel. The Journal of Neuroscience 24 (16): 3933–3943. PMID 15102909. PMC 6729420. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004.
  9. ↑ a b Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A, Romano A (February 1998). Kappa-B like DNA-binding activity is enhanced after spaced training that induces long-term memory in the crab Chasmagnathus. Neuroscience Letters 242 (3): 143–146. PMID 9530926. DOI: 10.1016/S0304-3940(98)00059-7.
  10. ↑ a b Merlo E, Freudenthal R, Romano A (2002). The IkappaB kinase inhibitor sulfasalazine impairs long-term memory in the crab Chasmagnathus. Neuroscience 112 (1): 161–172. PMID 12044481. DOI: 10.1016/S0306-4522(02)00049-0.
  11. ↑ Park HJ, Youn HS (March 2013). Mercury induces the expression of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase. Toxicology and Industrial Health 29 (2): 169–174. PMID 22080037. DOI: 10.1177/0748233711427048.
  12. ↑ a b c Biancalana M, Natan E, Lenardo MJ, Fersht AR (September 2021). NF-κB Rel subunit exchange on a physiological timescale. Protein Science 30 (9): 1818–1832. PMID 34089216. PMC 8376415. DOI: 10.1002/pro.4134.
  13. ↑ a b Concetti J, Wilson CL (September 2018). NFKB1 and Cancer: Friend or Foe?. Cells 7 (9). PMID 30205516. PMC 6162711. DOI: 10.3390/cells7090133.
  14. ↑ Nabel GJ, Verma IM (November 1993). Proposed NF-kappa B/I kappa B family nomenclature. Genes & Development 7 (11): 2063. PMID 8224837. DOI: 10.1101/gad.7.11.2063.
  15. ↑ Ghosh S, May MJ, Kopp EB (1998). NF-kappa B and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune responses. Annual Review of Immunology 16: 225–260. PMID 9597130. DOI: 10.1146/annurev.immunol.16.1.225.
  16. ↑ Waterhouse RM, Kriventseva EV, Meister S, Xi Z, Alvarez KS, Bartholomay LC, Barillas-Mury C, Bian G, Blandin S, Christensen BM, Dong Y, Jiang H, Kanost MR, Koutsos AC, Levashina EA, Li J, Ligoxygakis P, Maccallum RM, Mayhew GF, Mendes A, Michel K, Osta MA, Paskewitz S, Shin SW, Vlachou D, Wang L, Wei W, Zheng L, Zou Z, Severson DW, Raikhel AS, Kafatos FC, Dimopoulos G, Zdobnov EM, Christophides GK (June 2007). Evolutionary dynamics of immune-related genes and pathways in disease-vector mosquitoes. Science 316 (5832): 1738–1743. PMID 17588928. PMC 2042107. DOI: 10.1126/science.1139862.
  17. ↑ 3do7; Fusco AJ, Huang DB, Miller D, Wang VY, Vu D, Ghosh G (February 2009). NF-kappaB p52:RelB heterodimer recognizes two classes of kappaB sites with two distinct modes. EMBO Reports 10 (2): 152–159. PMID 19098713. PMC 2637311. DOI: 10.1038/embor.2008.227.
  18. ↑ (a) Chandel NS, Trzyna WC, McClintock DS, Schumacker PT (July 2000). Role of oxidants in NF-kappa B activation and TNF-alpha gene transcription induced by hypoxia and endotoxin. Journal of Immunology 165 (2): 1013–1021. PMID 10878378. DOI: 10.4049/jimmunol.165.2.1013. ; (b) Fitzgerald DC, Meade KG, McEvoy AN, Lillis L, Murphy EP, MacHugh DE, Baird AW (March 2007). Tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) increases nuclear factor kappaB (NFkappaB) activity in and interleukin-8 (IL-8) release from bovine mammary epithelial cells. Veterinary Immunology and Immunopathology 116 (1–2): 59–68. PMID 17276517. DOI: 10.1016/j.vetimm.2006.12.008. ; (c) Renard P, Zachary MD, Bougelet C, Mirault ME, Haegeman G, Remacle J, Raes M (January 1997). Effects of antioxidant enzyme modulations on interleukin-1-induced nuclear factor kappa B activation. Biochemical Pharmacology 53 (2): 149–160. PMID 9037247. DOI: 10.1016/S0006-2952(96)00645-4. ; (d) Qin H, Wilson CA, Lee SJ, Zhao X, Benveniste EN (November 2005). LPS induces CD40 gene expression through the activation of NF-kappaB and STAT-1alpha in macrophages and microglia. Blood 106 (9): 3114–3122. PMID 16020513. PMC 1895321. DOI: 10.1182/blood-2005-02-0759. ; (e) Takemoto Y, Yoshiyama M, Takeuchi K, Omura T, Komatsu R, Izumi Y, Kim S, Yoshikawa J (November 1999). Increased JNK, AP-1 and NF-kappa B DNA binding activities in isoproterenol-induced cardiac remodeling. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 31 (11): 2017–2030. PMID 10591028. DOI: 10.1006/jmcc.1999.1033. ; (f) Hargrave BY, Tiangco DA, Lattanzio FA, Beebe SJ (2003). Cocaine, not morphine, causes the generation of reactive oxygen species and activation of NF-kappaB in transiently cotransfected heart cells. Cardiovascular Toxicology 3 (2): 141–151. PMID 14501032. DOI: 10.1385/CT:3:2:141. ; (g) Neuhofer W, Pittrow D (September 2006). Role of endothelin and endothelin receptor antagonists in renal disease. European Journal of Clinical Investigation 36 (Supplementary 3): 78–88. PMID 16919017. DOI: 10.1111/j.1365-2362.2006.01689.x. ; (h) Basu S, Rosenzweig KR, Youmell M, Price BD (June 1998). The DNA-dependent protein kinase participates in the activation of NF kappa B following DNA damage. Biochemical and Biophysical Research Communications 247 (1): 79–83. PMID 9636658. DOI: 10.1006/bbrc.1998.8741.
  19. ↑ Papa S, Bubici C, Zazzeroni F, Pham CG, Kuntzen C, Knabb JR, Dean K, Franzoso G (May 2006). The NF-kappaB-mediated control of the JNK cascade in the antagonism of programmed cell death in health and disease. Cell Death and Differentiation 13 (5): 712–729. PMID 16456579. DOI: 10.1038/sj.cdd.4401865.
  20. ↑ Baud'huin M, Lamoureux F, Duplomb L, Rédini F, Heymann D (September 2007). RANKL, RANK, osteoprotegerin: key partners of osteoimmunology and vascular diseases. Cellular and Molecular Life Sciences 64 (18): 2334–2350. PMID 17530461. DOI: 10.1007/s00018-007-7104-0.
  21. ↑ Doyle SL, O'Neill LA (October 2006). Toll-like receptors: from the discovery of NFkappaB to new insights into transcriptional regulations in innate immunity. Biochemical Pharmacology 72 (9): 1102–1113. PMID 16930560. DOI: 10.1016/j.bcp.2006.07.010.
  22. ↑ Hayden MS, West AP, Ghosh S (October 2006). NF-kappaB and the immune response. Oncogene 25 (51): 6758–6780. PMID 17072327. DOI: 10.1038/sj.onc.1209943.
  23. ↑ Li Q, Verma IM (October 2002). NF-kappaB regulation in the immune system. Nature Reviews. Immunology 2 (10): 725–734. PMID 12360211. DOI: 10.1038/nri910.
  24. ↑ Fujita T, Nolan GP, Liou HC, Scott ML, Baltimore D (July 1993). The candidate proto-oncogene bcl-3 encodes a transcriptional coactivator that activates through NF-kappa B p50 homodimers. Genes & Development 7 (7B): 1354–1363. PMID 8330739. DOI: 10.1101/gad.7.7b.1354.
  25. ↑ Franzoso G, Bours V, Park S, Tomita-Yamaguchi M, Kelly K, Siebenlist U (September 1992). The candidate oncoprotein Bcl-3 is an antagonist of p50/NF-kappa B-mediated inhibition. Nature 359 (6393): 339–342. PMID 1406939. DOI: 10.1038/359339a0.
  26. ↑ Bours V, Franzoso G, Azarenko V, Park S, Kanno T, Brown K, Siebenlist U (March 1993). The oncoprotein Bcl-3 directly transactivates through kappa B motifs via association with DNA-binding p50B homodimers. Cell 72 (5): 729–739. PMID 8453667. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90401-B.
  27. ↑ Jacobs MD, Harrison SC (December 1998). Structure of an IkappaBalpha/NF-kappaB complex. Cell 95 (6): 749–758. PMID 9865693. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)81698-0.
  28. ↑ a b Basak S, Kim H, Kearns JD, Tergaonkar V, O'Dea E, Werner SL, Benedict CA, Ware CF, Ghosh G, Verma IM, Hoffmann A (January 2007). A fourth IkappaB protein within the NF-kappaB signaling module. Cell 128 (2): 369–381. PMID 17254973. PMC 1831796. DOI: 10.1016/j.cell.2006.12.033. .
  29. ↑ Dobrzanski P, Ryseck RP, Bravo R (March 1995). Specific inhibition of RelB/p52 transcriptional activity by the C-terminal domain of p100. Oncogene 10 (5): 1003–1007. PMID 7898917.
  30. ↑ Lo JC, Basak S, James ES, Quiambo RS, Kinsella MC, Alegre ML, Weih F, Franzoso G, Hoffmann A, Fu YX (February 2006). Coordination between NF-kappaB family members p50 and p52 is essential for mediating LTbetaR signals in the development and organization of secondary lymphoid tissues. Blood 107 (3): 1048–1055. PMID 16195333. PMC 1895903. DOI: 10.1182/blood-2005-06-2452.
  31. ↑ Deptala A, Bedner E, Gorczyca W, Darzynkiewicz Z (November 1998). Activation of nuclear factor kappa B (NF-kappaB) assayed by laser scanning cytometry (LSC). Cytometry 33 (3): 376–382. PMID 9822350. PMC 3874872. DOI: <376::AID-CYTO13>3.0.CO;2-Q 10.1002/(SICI)1097-0320(19981101)33:3<376::AID-CYTO13>3.0.CO;2-Q.
  32. ↑ Nelson DE, Ihekwaba AE, Elliott M, Johnson JR, Gibney CA, Foreman BE, Nelson G, See V, Horton CA, Spiller DG, Edwards SW, McDowell HP, Unitt JF, Sullivan E, Grimley R, Benson N, Broomhead D, Kell DB, White MR (October 2004). Oscillations in NF-kappaB signaling control the dynamics of gene expression. Science 306 (5696): 704–708. PMID 15499023. DOI: 10.1126/science.1099962.
  33. ↑ Hiscott J, Kwon H, Génin P (January 2001). Hostile takeovers: viral appropriation of the NF-kappaB pathway. The Journal of Clinical Investigation 107 (2): 143–151. PMID 11160127. PMC 199181. DOI: 10.1172/JCI11918.
  34. ↑ Adkins I, Schulz S, Borgmann S, Autenrieth IB, Gröbner S (February 2008). Differential roles of Yersinia outer protein P-mediated inhibition of nuclear factor-kappa B in the induction of cell death in dendritic cells and macrophages. Journal of Medical Microbiology 57 (Pt 2): 139–144. PMID 18201977. DOI: 10.1099/jmm.0.47437-0.
  35. ↑ Micheli L, Leonardi L, Conti F, Buanne P, Canu N, Caruso M, Tirone F (March 2005). PC4 coactivates MyoD by relieving the histone deacetylase 4-mediated inhibition of myocyte enhancer factor 2C. Molecular and Cellular Biology 25 (6): 2242–2259. PMID 15743821. PMC 1061592. DOI: 10.1128/MCB.25.6.2242-2259.2005.
  36. ↑ Micheli L, Leonardi L, Conti F, Maresca G, Colazingari S, Mattei E, Lira SA, Farioli-Vecchioli S, Caruso M, Tirone F (February 2011). PC4/Tis7/IFRD1 stimulates skeletal muscle regeneration and is involved in myoblast differentiation as a regulator of MyoD and NF-kappaB. The Journal of Biological Chemistry 286 (7): 5691–5707. PMID 21127072. PMC 3037682. DOI: 10.1074/jbc.M110.162842.
  37. ↑ Yeung F, Hoberg JE, Ramsey CS, Keller MD, Jones DR, Frye RA, Mayo MW (June 2004). Modulation of NF-kappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase. The EMBO Journal 23 (12): 2369–2380. PMID 15152190. PMC 423286. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600244.
  38. ↑ Bonizzi G, Bebien M, Otero DC, Johnson-Vroom KE, Cao Y, Vu D, Jegga AG, Aronow BJ, Ghosh G, Rickert RC, Karin M (October 2004). Activation of IKKalpha target genes depends on recognition of specific kappaB binding sites by RelB:p52 dimers. The EMBO Journal 23 (21): 4202–4210. PMID 15470505. PMC 524385. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600391.
  39. ↑ a b Basak S, Shih VF, Hoffmann A (May 2008). Generation and activation of multiple dimeric transcription factors within the NF-kappaB signaling system. Molecular and Cellular Biology 28 (10): 3139–3150. PMID 18299388. PMC 2423155. DOI: 10.1128/MCB.01469-07.
  40. ↑ Mukherjee T, Chatterjee B, Dhar A, Bais SS, Chawla M, Roy P, George A, Bal V, Rath S, Basak S (December 2017). A TNF-p100 pathway subverts noncanonical NF-κB signaling in inflamed secondary lymphoid organs. The EMBO Journal 36 (23): 3501–3516. PMID 29061763. PMC 5709727. DOI: 10.15252/embj.201796919.
  41. ↑ Roy P, Mukherjee T, Chatterjee B, Vijayaragavan B, Banoth B, Basak S (March 2017). Non-canonical NFκB mutations reinforce pro-survival TNF response in multiple myeloma through an autoregulatory RelB:p50 NFκB pathway. Oncogene 36 (10): 1417–1429. PMID 27641334. PMC 5346295. DOI: 10.1038/onc.2016.309.
  42. ↑ Smith EM, Gregg M, Hashemi F, Schott L, Hughes TK (1 juli 2006). Corticotropin Releasing Factor (CRF) activation of NF-kappaB-directed transcription in leukocytes. Cellular and Molecular Neurobiology 26 (4–6): 1021–1036. PMID 16633893. DOI: 10.1007/s10571-006-9040-1.
  43. ↑ Livolsi A, Busuttil V, Imbert V, Abraham RT, Peyron JF (March 2001). Tyrosine phosphorylation-dependent activation of NF-kappa B. Requirement for p56 LCK and ZAP-70 protein tyrosine kinases. European Journal of Biochemistry 268 (5): 1508–1515. PMID 11231305. DOI: 10.1046/j.1432-1327.2001.02028.x.
  44. ↑ Mattson MP, Meffert MK (May 2006). Roles for NF-kappaB in nerve cell survival, plasticity, and disease. Cell Death and Differentiation 13 (5): 852–860. PMID 16397579. DOI: 10.1038/sj.cdd.4401837.
  45. ↑ a b Heckscher ES, Fetter RD, Marek KW, Albin SD, Davis GW (September 2007). NF-kappaB, IkappaB, and IRAK control glutamate receptor density at the Drosophila NMJ. Neuron 55 (6): 859–873. PMID 17880891. PMC 2701504. DOI: 10.1016/j.neuron.2007.08.005.
  46. ↑ a b Kaltschmidt B, Ndiaye D, Korte M, Pothion S, Arbibe L, Prüllage M, Pfeiffer J, Lindecke A, Staiger V, Israël A, Kaltschmidt C, Mémet S (April 2006). NF-kappaB regulates spatial memory formation and synaptic plasticity through protein kinase A/CREB signaling. Molecular and Cellular Biology 26 (8): 2936–2946. PMID 16581769. PMC 1446931. DOI: 10.1128/MCB.26.8.2936-2946.2006.
  47. ↑ Wang J, Fu XQ, Lei WL, Wang T, Sheng AL, Luo ZG (August 2010). Nuclear factor kappaB controls acetylcholine receptor clustering at the neuromuscular junction. The Journal of Neuroscience 30 (33): 11104–11113. PMID 20720118. PMC 6633475. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2118-10.2010.
  48. ↑ a b Boersma MC, Dresselhaus EC, De Biase LM, Mihalas AB, Bergles DE, Meffert MK (April 2011). A requirement for nuclear factor-kappaB in developmental and plasticity-associated synaptogenesis. The Journal of Neuroscience 31 (14): 5414–5425. PMID 21471377. PMC 3113725. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2456-10.2011.
  49. ↑ Gutierrez H, Hale VA, Dolcet X, Davies A (April 2005). NF-kappaB signalling regulates the growth of neural processes in the developing PNS and CNS. Development 132 (7): 1713–1726. PMID 15743881. DOI: 10.1242/dev.01702.
  50. ↑ Zaheer A, Yorek MA, Lim R (December 2001). Effects of glia maturation factor overexpression in primary astrocytes on MAP kinase activation, transcription factor activation, and neurotrophin secretion. Neurochemical Research 26 (12): 1293–1299. PMID 11885780. DOI: 10.1023/A:1014241300179.
  51. ↑ Qiu J, Hu X, Nesic O, Grafe MR, Rassin DK, Wood TG, Perez-Polo JR (July 2004). Effects of NF-kappaB oligonucleotide "decoys" on gene expression in P7 rat hippocampus after hypoxia/ischemia. Journal of Neuroscience Research 77 (1): 108–118. PMID 15197744. DOI: 10.1002/jnr.20156.
  52. ↑ Listwak SJ, Rathore P, Herkenham M (October 2013). Minimal NF-κB activity in neurons. Neuroscience 250: 282–299. PMID 23872390. PMC 3785079. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.07.013.
  53. ↑ Jarosinski KW, Whitney LW, Massa PT (September 2001). Specific deficiency in nuclear factor-kappaB activation in neurons of the central nervous system. Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology 81 (9): 1275–1288. PMID 11555675. DOI: 10.1038/labinvest.3780341.
  54. ↑ Herkenham M, Rathore P, Brown P, Listwak SJ (October 2011). Cautionary notes on the use of NF-κB p65 and p50 antibodies for CNS studies. Journal of Neuroinflammation 8: 141. PMID 21999414. PMC 3210105. DOI: 10.1186/1742-2094-8-141.
  55. ↑ Moerman AM, Mao X, Lucas MM, Barger SW (April 1999). Characterization of a neuronal kappaB-binding factor distinct from NF-kappaB. Brain Research. Molecular Brain Research 67 (2): 303–315. PMID 10216229. DOI: 10.1016/s0169-328x(99)00091-1.
  56. ↑ Mao XR, Moerman-Herzog AM, Chen Y, Barger SW (May 2009). Unique aspects of transcriptional regulation in neurons--nuances in NFkappaB and Sp1-related factors. Journal of Neuroinflammation 6: 16. PMID 19450264. PMC 2693111. DOI: 10.1186/1742-2094-6-16.
  57. ↑ Mao X, Yang SH, Simpkins JW, Barger SW (March 2007). Glutamate receptor activation evokes calpain-mediated degradation of Sp3 and Sp4, the prominent Sp-family transcription factors in neurons. Journal of Neurochemistry 100 (5): 1300–1314. PMID 17316402. PMC 1949346. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2006.04297.x.
  58. ↑ Vlahopoulos SA (August 2017). Aberrant control of NF-κB in cancer permits transcriptional and phenotypic plasticity, to curtail dependence on host tissue: molecular mode. Cancer Biology & Medicine 14 (3): 254–270. PMID 28884042. PMC 5570602. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029.
  59. ↑ a b Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, Adamaki M, Bacopoulou F, Copland JA, Boldogh I, Karin M, Chrousos GP (August 2015). Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: a new model encompassing the microenvironment. Cytokine & Growth Factor Reviews 26 (4): 389–403. PMID 26119834. PMC 4526340. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2015.06.001.
  60. ↑ Sheikh MS, Huang Y (2003). Death receptor activation complexes: it takes two to activate TNF receptor 1. Cell Cycle 2 (6): 550–552. PMID 14504472. DOI: 10.4161/cc.2.6.566.
  61. ↑ Li YY, Chung GT, Lui VW, To KF, Ma BB, Chow C, Woo JK, Yip KY, Seo J, Hui EP, Mak MK, Rusan M, Chau NG, Or YY, Law MH, Law PP, Liu ZW, Ngan HL, Hau PM, Verhoeft KR, Poon PH, Yoo SK, Shin JY, Lee SD, Lun SW, Jia L, Chan AW, Chan JY, Lai PB, Fung CY, Hung ST, Wang L, Chang AM, Chiosea SI, Hedberg ML, Tsao SW, van Hasselt AC, Chan AT, Grandis JR, Hammerman PS, Lo KW (January 2017). Exome and genome sequencing of nasopharynx cancer identifies NF-κB pathway activating mutations. Nature Communications 8: 14121. PMID 28098136. PMC 5253631. DOI: 10.1038/ncomms14121.
  62. ↑ (January 2011). Non-canonical NF-κB signaling pathway. Cell Research 21 (1): 71–85. PMID 21173796. PMC 3193406. DOI: 10.1038/cr.2010.177.
  63. ↑ Nouri M, Massah S, Caradec J, Lubik AA, Li N, Truong S, Lee AR, Fazli L, Ramnarine VR, Lovnicki JM, Moore J, Wang M, Foo J, Gleave ME, Hollier BG, Nelson C, Collins C, Dong X, Buttyan R (April 2020). Transient Sox9 Expression Facilitates Resistance to Androgen-Targeted Therapy in Prostate Cancer. Clinical Cancer Research 26 (7): 1678–1689. PMID 31919137. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0098.
  64. ↑ (May 2018). NF-κB, inflammation, immunity and cancer: coming of age. Nature Reviews. Immunology 18 (5): 309–324. PMID 29379212. DOI: 10.1038/nri.2017.142.
  65. ↑ Sun L, Mathews LA, Cabarcas SM, Zhang X, Yang A, Zhang Y, Young MR, Klarmann KD, Keller JR, Farrar WL (August 2013). Epigenetic regulation of SOX9 by the NF-κB signaling pathway in pancreatic cancer stem cells. Stem Cells 31 (8): 1454–1466. PMID 23592398. PMC 3775871. DOI: 10.1002/stem.1394.
  66. ↑ Escárcega RO, Fuentes-Alexandro S, García-Carrasco M, Gatica A, Zamora A (March 2007). The transcription factor nuclear factor-kappa B and cancer. Clinical Oncology 19 (2): 154–161. PMID 17355113. DOI: 10.1016/j.clon.2006.11.013.
  67. ↑ Liu F, Bardhan K, Yang D, Thangaraju M, Ganapathy V, Waller JL, Liles GB, Lee JR, Liu K (July 2012). NF-κB directly regulates Fas transcription to modulate Fas-mediated apoptosis and tumor suppression. The Journal of Biological Chemistry 287 (30): 25530–25540. PMID 22669972. PMC 3408167. DOI: 10.1074/jbc.M112.356279.
  68. ↑ Monaco C, Andreakos E, Kiriakidis S, Mauri C, Bicknell C, Foxwell B, Cheshire N, Paleolog E, Feldmann M (April 2004). Canonical pathway of nuclear factor kappa B activation selectively regulates proinflammatory and prothrombotic responses in human atherosclerosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 (15): 5634–5639. PMID 15064395. PMC 397455. DOI: 10.1073/pnas.0401060101.
  69. ↑ Venuraju SM, Yerramasu A, Corder R, Lahiri A (May 2010). Osteoprotegerin as a predictor of coronary artery disease and cardiovascular mortality and morbidity. Journal of the American College of Cardiology 55 (19): 2049–2061. PMID 20447527. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.03.013.
  70. ↑ Lieb W, Gona P, Larson MG, Massaro JM, Lipinska I, Keaney JF, Rong J, Corey D, Hoffmann U, Fox CS, Vasan RS, Benjamin EJ, O'Donnell CJ, Kathiresan S (September 2010). Biomarkers of the osteoprotegerin pathway: clinical correlates, subclinical disease, incident cardiovascular disease, and mortality. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 30 (9): 1849–1854. PMID 20448212. PMC 3039214. DOI: 10.1161/ATVBAHA.109.199661.
  71. ↑ Song XQ, Lv LX, Li WQ, Hao YH, Zhao JP (March 2009). The interaction of nuclear factor-kappa B and cytokines is associated with schizophrenia. Biological Psychiatry 65 (6): 481–488. PMID 19058794. DOI: 10.1016/j.biopsych.2008.10.018.
  72. ↑ Kaisari S, Rom O, Aizenbud D, Reznick AZ (2013). Neurobiology of Respiration. DOI:10.1007/978-94-007-6627-3_2, "Involvement of NF-κB and Muscle Specific E3 Ubiquitin Ligase MuRF1 in Cigarette Smoke-Induced Catabolism in C2 Myotubes", 7–17. ISBN 978-94-007-6626-6.
  73. ↑ a b c Hajishengallis G, Chavakis T (January 2013). Endogenous modulators of inflammatory cell recruitment. Trends in Immunology 34 (1): 1–6. PMID 22951309. PMC 3703146. DOI: 10.1016/j.it.2012.08.003.
  74. ↑ a b c Vidal PM, Lemmens E, Dooley D, Hendrix S (February 2013). The role of "anti-inflammatory" cytokines in axon regeneration. Cytokine & Growth Factor Reviews 24 (1): 1–12. PMID 22985997. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2012.08.008.
  75. ↑ Grivennikov SI, Karin M (February 2010). Dangerous liaisons: STAT3 and NF-kappaB collaboration and crosstalk in cancer. Cytokine & Growth Factor Reviews 21 (1): 11–19. PMID 20018552. PMC 2834864. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2009.11.005.
  76. ↑ Bonavita E, Galdiero MR, Jaillon S, Mantovani A (2015). Phagocytes as Corrupted Policemen in Cancer-Related Inflammation. Advances in Cancer Research 128: 141–171. PMID 26216632. DOI: 10.1016/bs.acr.2015.04.013.
  77. ↑ Sionov RV, Fridlender ZG, Granot Z (December 2015). The Multifaceted Roles Neutrophils Play in the Tumor Microenvironment. Cancer Microenvironment 8 (3): 125–158. PMID 24895166. PMC 4714999. DOI: 10.1007/s12307-014-0147-5.
  78. ↑ Kong X, Li L, Li Z, Xie K (December 2012). Targeted destruction of the orchestration of the pancreatic stroma and tumor cells in pancreatic cancer cases: molecular basis for therapeutic implications. Cytokine & Growth Factor Reviews 23 (6): 343–356. PMID 22749856. PMC 3505269. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2012.06.006.
  79. ↑ Mecollari V, Nieuwenhuis B, Verhaagen J (2014). A perspective on the role of class III semaphorin signaling in central nervous system trauma. Frontiers in Cellular Neuroscience 8: 328. PMID 25386118. PMC 4209881. DOI: 10.3389/fncel.2014.00328.
  80. ↑ NEMO deficiency syndrome information, Great Ormond Street Hospital for Children